KAIST는 화학과 김우연(사진) 교수 연구팀이 단백질-분자 사이의 상호작용을 고려해 활성 데이터 없이도 타겟 단백질에 적합한 약물 설계 생성형 AI를 개발했다고 18일 밝혔다.

신규 약물을 발굴하기 위해서는 질병의 원인이 되는 타깃 단백질에 특이적으로 결합하는 분자를 찾는 것이 중요하다. 기존 약물 설계 생성형 AI는 특정 단백질의 이미 알려진 활성 데이터를 학습에 활용하기 때문에 기존 약물과 유사한 약물을 설계하려는 경향이 있다. 이는 신규성이 중요한 신약 개발 분야에서 치명적인 약점으로 지적돼 왔다.

연구팀은 이 같은 데이터 의존성 문제를 극복하기 위해 단백질 구조 정보만으로 분자를 설계하는 기술 개발에 주목했다. 타깃 단백질의 약물 결합 부위에 대한 3차원 구조 정보를 주형처럼 활용해 해당 결합 부위에 꼭 맞는 분자를 주조하듯 설계하는 것이다. 마치 자물쇠에 딱 맞는 열쇠를 설계하는 것과 같은 이치다.

연구팀은 설계한 분자가 단백질과 안정적으로 결합하기 위해서는 단백질-분자 간 상호작용 패턴이 핵심 역할을 하는 것에 착안했다. 연구팀은 생성형 AI가 이러한 상호작용 패턴을 학습하고, 분자 설계에 직접 활용할 수 있도록 모델을 설계하고 재현할 수 있도록 학습시켰다.

기존 단백질 구조 기반 생성형 AI 모델은 부족한 학습 데이터를 보완하기 위해 10만~1000만개의 가상 데이터를 활용하는 반면 이번 연구에서 개발한 모델의 장점은 수천 개의 실제 실험 구조만을 학습해도 월등히 높은 성능을 발휘한다는 것이다. 이는 자연에서 관찰되는 단백질-분자 상호작용 패턴을 사전 지식의 형태로 학습에 활용함으로써 적은 데이터만으로도 일반화 성능을 획기적으로 높인 것에 기인한다.

일례로 아시아인에 주로 발견되는 돌연변이 상피 성장인자 수용체(EGFR-mutant)는 비소세포폐암의 주요 원인으로 알려져 있는데, 이를 타깃으로 하는 약물을 설계하기 위해서는 야생형(wild-type) 수용체에 대한 높은 선택성을 고려하는 것이 필수적이다.

연구팀은 생성형 AI를 통해 돌연변이가 일어난 아미노산에 특이적인 상호작용을 유도해 분자를 설계했고, 그 결과 생성된 분자의 23%가 이론상으로 100배 이상의 선택성을 가지는 것으로 예측됐다. 이와 같은 상호작용 패턴에 기반한 생성형 AI는 인산화효소 저해제 등과 같이 약물 설계에 있어 선택성이 중요한 상황에서 더욱 효과적으로 활용될 수 있다.

제1 저자로 연구에 참여한 정원호 KAIST 화학과 박사과정생은 “사전 지식을 인공지능 모델에 사용하는 전략은 상대적으로 데이터가 적은 과학 분야에서 적극적으로 사용돼 왔다”며 “이번 연구에서 사용한 분자 간 상호작용 정보는 약물 분자뿐 아니라 다양한 생체 분자를 다루는 바이오 분야의 문제에도 유용하게 적용될 수 있을 것”이라고 말했다.

한국연구재단의 지원으로 수행된 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈’ 3월호에 게재됐다. 구본혁 기자